알츠하이머병 치료제 상용화에 기대가 큰 상황에서, 여러 작용기전 가운데 장내 미생물총을 조절해 뇌의 인지기능을 개선시킨다는 새로운 접근법이 실질적인 결과물을 내놓고 있어 주목된다.

'뇌장관축(brain-gut axis)'이라고 불리는 핵심 학설을 근간으로 하는 표적치료 전략은, 비정상적인 장내 미생물총의 증식을 억제하는 기전으로 말초 및 중추신경계 염증반응을 조절하는데 나아가 문제가 되는 뇌의 아밀로이드 단백질의 침착을 감소시켜 인지기능을 개선시킬 수 있다는게 골자다.

올해 제34차 알츠하이머협회국제컨퍼런스(AAIC)에서는 29일 현지시간 뇌장관축과 체내 미생물총의 연관성을 파악하는 전문가 논의가 진행됐다.

현재 알츠하이머병에 주요 가설로 논의되는 표적 치료전략에는 '콜린성 가설(cholinergic hypothesis, 이하 AChE)'을 비롯한 '아밀로이드 가설(Amyloid Cascade Hypothesis)', '타우단백질 가설(tau protein hypothesis)' 등이 자주 언급되는 상황이지만, 정작 치료제 개발에 있어서는 관련 임상시험들이 줄줄이 실패로 귀결되며 회의적인 반응들이 나왔던 터였다.

실제 산업계에서도 가장 상용화 가능성이 높은 치료전략으로 지난 20여년간 아밀로이드 가설에 대한 치료제 임상이 활발히 진행됐는데, 해당 가설은 베타 아밀로이드 단백질이 뭉친 플라크의 뇌내 침착이 알츠하이머병 환자에게 나타나는 인지능력 저하의 주요 원인으로 보고 이를 없애거나 생성을 억제하면 질환을 치료할 수 있다는 논리에서 출발한 것이다.

하지만 해당 가설을 놓고 바이오젠을 비롯한 로슈, 일라이릴리, 에자이 등 대형 글로벌제약기업들이 천문학적인 비용을 쏟아가면서 진행한 치료제 임상들이 연이어 실패를 맛본 상황이기도 하다.

바로 알츠하이머 질환의 핵심 물질로 거론되는 베타 아밀로이드 표적 신약들과 관련한 임상에서, 표적 항체의약품인 로슈의 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한 뒤, 최종 기대주로 꼽히던 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 마지막 3상임상에 고배를 마셨다. 또한 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 개발 중단을 선언했기 때문이다.

이에 최근들어 학계에서 가장 많이 거론되는 키워드가 뇌장관축(brain-gut axis)을 근간으로 하는 치료적 접근법이다. 뇌건강과 장내 건강상태가 연관성을 가지고 유기적인 영향력을 주고받는다는 개념인데, 알츠하이병을 포함한 파킨슨병, 우울증, 자폐증 분야에는 핵심적인 이론으로 논의되는 분위기다.

세부적으로 보면, 체내 마이크로바이옴(human microbiome)이 알츠하이머병의 발생과 연결고리를 가지고 있기에 이를 직접적으로 타깃할 수 있는 표적물질을 사용하면 질환의 발생과 예방에 치료효과를 기대해볼 수 있다는 주장이다.

여기서 마이크로바이옴이라고 하는 용어는 미생물(microbe)과 생태계(biome)를 합성한 용어로 우리 몸에 사는 미생물들의 총체적인 유전정보를 일컫는다. 인간 체중의 약 1~3%를 차지하며 전체 미생물의 95%는 대장을 포함한 소화기간에 존재하고 호흡기, 구강, 피부, 생식기 등에도 분포하는 것으로 조사된다.

"장관내 마이크로바이옴의 변화, 중추신경계 면역염증반응 영향"

올해 학회에서 공개된 주요 임상데이터 가운데 하나가 뇌장관축에 직접 작용하는 표적후보군(GV-971)에 대한 임상결과였다.

'알츠하이머병에서 마이크로바이옴의 역할'이라는 특별세션을 통해 발표된 내용은, 미생물들의 집합소라고 지칭할 수 있는 '마이크로바이오타(microbioata)'가 알츠하이머병에 미치는 영향력과 관련해 병태생리와 치료 전략이 집중 논의된 것이다.

발표를 맡은 클리블랜드 퇴행성뇌질환센터 제프리 커밍스(Jeffrey Cummings) 교수는 "체내 비정상적인 마이크로바이옴의 활성이 말초에 염증세포의 분비를 자극시켜 뇌내 신경염증을 자극시키는 사례를 보여준다"고 설명했다.

결과적으로, 임상을 통해 마이크로바이옴이 체내 면역염증반응을 담당하는 신경원세포의 일종인 '미세아교세포(microglia)'에 영향을 미칠 수 있다는 새로운 가능성을 제시한 것으로 풀이된다.

임상을 진행한 시카고의대 신경과 산그램 시소디아(Sangram Sisodia) 교수는 "고용량 항생제를 투여한 마우스 모델에서 아밀로이드 단백질 침착 및 신경 염증반응을 놓고 장내 마이크로바이오타(미생물총)의 조절이 입증됐다"고 밝혔다. 다시말해, 마이크로바이옴의 변질이나 손상이 행동적인 징후 발현이나 알츠하이머병의 신경병리적인 일부 변화에 유의한 영향력을 미쳤다는 분석.

연구팀은 "알츠하이머 질환이 첫 발견된지 100여년 전 이래로 여전히 과학자들 사이엔 풀리지 않는 난제로 남아있다"며 "최근들어 여러 표적기전 가운데 중추신경계(CNS)질환은 장내 미생물총의 변화와 중추신경계장애 사이에 주요 상관관계를 가질 것으로 초점을 잡아가는 상황"이라고 전했다.

그러면서 "정신의학회지(Journal of Physiology) 7월2일자에 게재된 연구에서도, 비정상접힘단백질(Misfolded Protein)이 장내에 증가하는 것은 마우스 모델에서 알츠하이머병 유사 증상으로 나아가는데 어느정도 영향을 주는 것으로 결론을 내린 분위기"라고 정리했다.

이번 학회에 공개된 후보물질인 GV-971의 경우도, 뇌장관축에서 비정상적인 장내 미생물총의 증식을 억제하는 기전이었다. 연구 결과, 말초 및 중추신경계 염증을 조절하고 아밀로이드 단백질의 침착을 감소시켜 인지기능 개선을 유도하는 것으로 나타났다.

현재 GV-971은 알츠하이머병과 관련 뇌장관축에 작용하는 혁신기전 물질로, 작년 11월 중국 국가약품감독관리국(NMPA)에 승인을 받은데 이어 미국FDA로부터 글로벌 다기관 3상연구가 임상 허가를 획득하고 오는 2025년 최종 임상이 완료될 것으로 계획잡힌 상황이다.

원광대 산본병원 신경과 석승한 교수는 "신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 의견을 모은다"면서도 "문제는 지금껏 환자 병력적인 소견을 짚어볼때 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재한다"고 말했다.

그러면서 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 이외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근까지 학계에서 논의되는 의견"이라며 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 확신이 없는 상황"이라고 덧붙였다.

한편 알츠하이머협회국제컨퍼런스(AAIC)는 알츠하이머와 기타 치매에 초점을 맞추는 전 세계 연구자들이 모이는 전 세계 최대 행사로 꼽히고 있다.