자가면역질환에 일차 치료제로 자리잡은 'TNF-알파 억제제(주사제)'들에서 중추신경계 부작용 이슈가 도마에 올랐다.

대표적으로 류마티스관절염 및 강직성척추염, 건선성관절염, 그리고 크론병과 궤양성대장염, 건선 등 광범위한 자가면역질환자에서 이들 TNF-알파 억제제 치료를 시행한 경우, 중추신경계의 염증성 이상반응 발생 위험이 증가한다는 보고가 새롭게 나온 것이다.

특히 류마티스관절염 환자의 경우엔 치료에 따른 해당 부작용 발생 위험이 최대 5배 수준으로 높게 나타나며, 환자 모니터링에 각별한 주의가 당부된다.

류마티스질환 및 건선, 크론병 등 주요 자가면역질환자 200여명의 증례 분석 결과는, 국제 학술지인 미국의학회지(JAMA) 신경학회저널(Neurology) 최근호에 게재됐다(JAMA Neurol. 2020;77(8):937-946).

여기서 주목할 점은, 해당 환자군에 TNF-알파 억제제를 사용했을때 다발경화증과 같은 탈수초성(demyelinating) 중추신경계 이상반응이 증가한다거나, 뇌수막염이나 뇌염과 같은 비탈수초성(non-demyelinating) 부작용 사례가 일부 늘어났다는 것이다.

더욱이 질환별 위험도 분석 결과에서는, 류마티스관절염 환자의 경우 이러한 염증성 부작용의 발생 위험도가 다섯배에 이를 정도로 강력한 연관성을 보였다.

논문의 책임저자인 미국 메이오클리닉 자가면역질환센터 아미 쿤촉(Amy Kunchok) 박사는 "이번 연구에서 일부 연결고리가 밝혀졌지만, 아직 약제처방에 따른 실제 부작용 발생이라는 인과관계를 직접적으로 시사하는 것은 아니"라면서 "TNF-알파 억제제를 적합한 환자군에 모니터링을 진행하면서 사용하는 것에는 큰 우려가 없는 상황"이라고 밝혔다.

다만 "중추신경계 염증반응 등 해당 부작용 발생 위험이 우려되는 환자들에겐 생물학적제제 사용이력을 검토해볼 것을 우선 추천한다"며 "생물학적제제 사용경험을 가진 자가면역질환자들 가운데 두 가지 이상의 동반질환을 지닌 환자들이 주요 평가 대상이 될 것"이라고 전했다.

류마티스관절염 염증성 부작용 발생 5배 "환자 모니터링 관심"

이번 연구를 살펴보면, 2003년1월부터 2019년2월까지 자가면역질환으로 생물학적제제 치료를 받은 환자 106명이 우선 등록됐다. 이들은 류마티스관절염 48명을 비롯한 강직성척수염 4명, 건선 및 건선성 관절염 21명, 크론병 27명, 궤양성 대장염 6명이 포함됐다.

임상참여자들의 성별은 64%가 여성이었으며, 자가면역질환이 발생한 평균 연령은 52세, 환자군의 60%가 TNF 알파 억제제의 사용경험을 가지고 있었다.

중추신경계에 염증성 부작용 발생과 관련해서는, 먼저 탈수초성 중추신경계 염증반응으로 '재발-완화형 다발경화증(relapsing-remitting MS)' 및 '시신경척수염 스펙트럼장애(Neuromyelitis optica spectrum disorder, 이하 NMOSD)' '횡단척수염(transverse myelitis)' 등이 해당됐다. 이어 비탈수초성 질환에는 '뇌수막염(meningitis)'을 비롯한 '수막뇌염(meningoencephalitis)' '뇌염(encephalitis)' '신경유육종증(neurosarcoidosis)' '중추신경계 혈관염(CNS vasculitis)'이 속했다.

보고 결과에 따르면, TNF 알파 억제제를 사용한 환자들에서는 대조군 대비 중추신경계의 염증성 부작용 발생 위험이 세 배 이상 늘면서 통계적으로도 유의한 연관성을 시사했다. 이때 보정된 위험비(adjusted odds ratio, 이하 aOR)는 3.01이었다.

자가면역질환별로 염증사건의 발생을 비교했을때, 발생 위험도는 탈수초성 중추신경계 이상반응의 경우 3.09배였으며 비탈수초성 중추신경계 이상반응은 2.97배로 나타났다. 이와 관련, TNF 알파 억제제를 썼을때 비탈수초성 이상반응의 발생 위험도가 증가한 것이 이번 조사결과에 새롭게 보고된 부작용 사례로 강조했다.

이밖에도 자가면역질환 중에는 류마티스관절염 환자에서 이러한 중추신경계 부작용의 발생 위험도가 가장 높았다. 여러 변수를 보정한 위험비가 4.82배로 나온 것이다.

이에 "여타 자가면역질환 개별적으로 위험도를 분석한 자료가 없기에 아직 결론을 내기는 어렵다"면서도 "해당 생물학적제제 사용과
염증성 부작용 발생 위험의 연관성을 파악한 첫 결과로 추후 이러한 이상반응 발생기전 및 질환의 악화에 대한 연구도 나와봐야 명확한 결론을 내릴 수 있을 것"이라고 설명했다.

한편 해당 논문 발표에 대해, TNF 알파 억제제의 처방 안전성 이슈를 반박하는 입장도 나왔다(doi:10.1001/jamaneurol.2020.1160). 편집자 논평을 실은 캘리포니아의대 신경과 제프리 젤펀드(Jeffrey M. Gelfand) 박사팀은 "부작용 발생 위험도의 경우, 어느정도로 강력한지 여전히 명확한 근거를 제시하지는 못하고 있다"고 지적했다.

그러면서 "결론을 위해서는 무작위임상을 통해 희귀 이상반응 사례를 개별적으로 평가할 필요가 있다"며 "이번 결과에 이은 다음단계로, 인구기반 추적관찰연구를 통한 질환별 중증도에 따른 부작용 위험을 알아봐야 할 것"이라고 설명했다.

논평을 통해 "다만 TNF 알파 억제제 사용에 따른 발생 가능한 부작용 모니터링에 신경을 써야한다"면서 "광범위한 이상반응에 대한 주의와 치료제의 잠재적인 뇌신경염증반응 사건 모니터링을 통해 환자들의 치료성적 개선에도 관심을 가져야할 것"이라고 전했다.