이상지질혈증 치료제 피타바스타틴이 올해 미국에서 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염자의 심혈관질환 예방 1차 약제로 권고된 가운데 기전에 대한 연구 결과가 나왔다.

피타바스타틴은 LDL-C 수치와는 무관하게 콜라겐 침착 속도 제한 효소를 증가시키는 방식으로 플라크 감소를 이끌어내 지질 저하와 무관한 독립 작용 가능성을 시사했다.

미국 하버드의대 마르톤 콜로스바리 등 연구진이 진행한 피타바스타틴 REPRIVE 임상시험 하위 분석 연구 결과가 국제학술지 JAMA Cardiology에 11일 게재됐다(doi:10.1001/jamacardio.2024.4115).

HIV 환자에서 심혈관질환(CVD)이 일반 인구에 비해 더 많이 발생하는 것으로 알려져 있다.

HIV 감염은 만성 염증 상태를 유발해 동맥 경화와 혈관 손상을 촉진하고 항레트로바이러스 치료제(ART) 역시 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증과 같은 지질대사 이상을 유발해 심혈관질환 위험을 증가시킬 수 있다.

지난해 공개된 REPRIEVE 임상에선 HIV 환자들에 피타바스타틴을 투약할 경우 부정적 심혈관 사건의 발생률이 위약 대비 35% 낮아졌고, 이를 기반으로 올해 미국 보건복지부(DHHS)는 이를 1차 예방 약제로 권고한 바 있다.

연구진은 관상동맥 플라크 변화에 기여하는 특정 단백질 및 유전자 경로는 아직 알려지지 않았다는 점에 착안, REPRIVE의 사후 분석을 통해 플라크 변화와 관련한 단백질 및 유전자 경로의 연관성 조사에 착수했다.

참가자들은 관상동맥 컴퓨터 단층촬영(CTA), 혈장 단백질 분석, 2년 추적 관찰 시 전사체 분석을 받았다.

2015년 4월부터 2018년 2월까지 31개의 미국 의료기관에서 항레트로바이러스 치료를 받으면서 심혈관 질환이 없고 10년 심혈관 위험이 낮거나 중간 정도인 환자 558명을 대상(n=272 피타바스타틴, n=286 위약)으로 했다.

분석 결과 피타바스타틴은 프로콜라겐 C-엔도펩티다제 증강제 1(PCOLCE), 뉴로필린 1(NRP-1), 주요 조직적합성 복합체 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열 A(MIC-A) 및 B(MIC-B)을 증가시켰고, 조직 인자 경로 억제제(TFPI)는 감소시켰다.

특히 주요 단백질들 중에서 피타바스타틴과 PCOLCE의 연관성이 가장 컸으며, 효과 크기는 24.3%였다.

PCOLCE는 콜라겐 합성과 성숙 과정에서 중심적인 역할을 하는 단백질로, 콜라겐 성숙을 촉진해 세포외 기질의 안정성을 유지한다.

전사체 분석에서도 피타바스타틴 투약 시 콜라겐 유전자와 콜라겐 유전자 세트의 발현이 증가한 것으로 나타났다.

초기 플라크가 있는 195명(n=88 피타바스타틴, n=107 위약) 중, 비칼슘화 플라크(NCP) 부피 변화는 LDL-C 수치 변화와 무관하게 PCOLCE 변화와 가장 강하게 연관돼 있었고, PCOLCE의 증가는 NCP의 섬유소 fatty 성분 변화와 밀접한 관련이 있었다.

연구진은 "REPRIVE 무작위 임상시험의 2차 분석 결과 피타바스타틴 투약 시 PCOLCE가 세포외 기질에서 콜라겐 침착을 촉진해 취약한 플라크 표현형을 보다 안정적인 관상동맥 병변으로 전환시켰다"며 "이는 죽상경화성 플라크 안정화 효과와 관련이 있을 수 있음을 시사한다"고 결론내렸다.